“第四届中美大肠癌多学科综合治疗研讨会”于2013年10月19~20日在上海隆重召开,我应邀出席了本次会议。这次会议由美国胃肠病学会(American Society for gastrointestinal disease)、美国结直肠癌多学会工作组(The United States of America Colorectal Cancer Society Working Group)、美国癌症学会(American Cancer Society)、美国放射学会(The American College of Radiology)、美国斯隆-凯特琳癌症中心(American Sloan-Kettering Cancer Center)、中国抗癌协会大肠癌专业委员会、复旦大学大肠癌诊治中心、《中国癌症杂志》编辑部等十个机构联合举办,来自美国、欧洲、亚洲和国内的400多名国际国内知名专家学者,相聚一堂,共同展示和交流近几年大肠癌多学科综合治疗所取得的令人瞩目的成绩,共同研讨和展望大肠癌多学科规范化个体化综合治疗的发展前景 。美国纽约纪念肿瘤中心副主任Martin Weiser教授和中国抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员张苏展教授、中华医学会肿瘤分科学会主任委员顾晋教授担任大会席,中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、复旦大学大肠癌诊治中心主任蔡三军教授担任大会执行主席。本届大会主题是“大肠癌多学科综合治疗-关注治疗不足和治疗过度”。围绕这一主题,邀请了欧美大肠癌领域著名的专家和多学科综合治疗团队(multidisciplinary team,MDT),其中包括美国纽约纪念肿瘤中心副主任Martin Weiser教授,肝胆外科专家Michael Choti 教授,消化道肿瘤内科专家Alan P Venook教授,美国前ASCRS主席Anthony senagore教授和美国最著名的肿瘤中心Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的大肠癌MDT及来自英国的Richard J Heald教授等分别就大肠癌外科治疗、腹腔镜大肠癌手术、早期大肠癌经肛肠内镜显微手术(transanal endoscopic microsurgery,TEM)、早期大肠癌内镜下黏膜切除术(EMR)、早期大肠癌内镜黏膜下层剥离术(ESD)、经自然腔道的内镜手术(NOTES)的现状、问题与发展前景、放射治疗、化疗、靶向药物治疗、局部进展期直肠癌综合治疗的共识与争议、Ⅱ期结肠癌规范化个体化综合治疗策略、大肠癌综合治疗中过度治疗和治疗不足-个体化理念的应用、在肿瘤个体化治疗时代如何权衡大肠癌治疗度?如何实现大肠癌安全治疗优化等专题做精彩的演讲。由中外著名专家学者组成的MDT对局部进展期直肠癌、大肠癌肝转移等六个疑难病例的规范化个体化综合治疗方案进行了热烈的讨论与参会专家分享经验。本人在本次大会上做了题目为“Advances in Multidisciplinary Treatment of Rectal Carcinoma”的大会交流,提出术前准确分期是直肠癌多学科规范化综合治疗的关键,新辅助治疗结合根治性手术的模式是降低局部复发率、延长生存时间的有效手段,尤其在提高保肛率方面更具优势。根治性手术结合辅助治疗仍被公认为Ⅱ~Ⅲ期直肠癌的标准治疗模式,化学新药和靶向药物及新联合治疗方案的引入,可提高直肠癌的疗效。腹腔镜结直肠癌手术已日趋成熟,到目前为止已经有单孔腹腔镜手术和自然腔道腹腔镜手术等。早期大肠癌EMR、 ESD手术创伤越来越小,操作越来越精准,治疗越来越广,更便于医生和患者接受,但应严格掌控适应证,并要求术前准确分期,才能保证腔镜手术效果,同时主张应在全球更大范围内积极倡导大肠癌多学科规范化个体化综合治疗,让大肠癌患者能够更大获益。本人的发言受到国内外专家学者高度评价与赞赏。 本次大会报告亮点频现,由中外大肠癌著名专家组成的MDT对疑难病例的分析和精彩点评,使本人和参会代表受益匪浅,其主要亮点和本人的感想有以下几方面: 1、大肠癌术前分期诊断的新进展 超声肠镜诊断技术(EUS)是将高频微探头通过普通内镜的工作钳道插入,可对整个结直肠进行腔内超声探查,可以准确评估直肠癌浸润肠壁深度和直肠周围淋巴结受累情况;可以测量肿瘤下缘至括约肌上缘的距离,判断能否行保肛手术;还可以用于评价治疗的效果。三维直肠腔内超声应用360°旋转高频探头,无需转动探头便可清晰显示直肠的解剖结构及邻近直肠的盆腔器官,分析其与直肠壁各层之间的关系。不仅适用于直肠癌的术前分期诊断,也适合于结肠癌的术前分期诊断。今年我院结肠与直肠癌诊疗基地引进了EUS必将进一步提升大肠癌术前分期诊断水平。 2、MDT已成为大肠癌的标准治疗模式 由于外科技术的改进,新的治疗手段和放疗技术的进步、化疗药物与分子靶向药物的出现,大肠癌的治疗近年来取得了长足进展。MDT的出现,使大肠癌治疗进入了多学科规范化综合治疗时代。MDT是目前保证大肠癌患者获得规范化治疗的模式。MDT模式在肿瘤诊治过程中的积极作用已经得到多国政府及协会的肯定和推荐。2008年美国NCCN结肠和直肠癌临床实践指南(以下简称NCCN指南)指出,关于晚期大肠癌的诊疗,应该由MDT讨论决定。经MDT讨论后治疗的大肠癌患者的3、5年生存率,明显高于未经MDT讨论接受治疗的患者。因此,所有大肠癌患者开始治疗前和治疗过程中,均应经过共同遵守大肠癌治疗原则的MDT讨论,以得到科学、规范、合理、适度、个体化的治疗。MDT治疗策略的应用,使部分晚期大肠癌的治疗,由不可治疗(或放弃治疗)得到可以治疗,由姑息治疗转化为根治性治疗。MDT模式的应用和推广为晚期大肠癌的治疗带来了观念的更新和技术的进步,也必将成为今后晚期大肠癌治疗的标准和规范模式。在大会视频专栏中展示了我院MDT的大肠癌病例讨论的场景画面。 3、解决我国早期直肠癌手术方面存在的问题达共识 目前在我国早期直肠癌手术方面存在许多问题。主要表现在一些地方的外科医生对早期直肠癌的治疗原则不了解,没有进行术前准确分期。对直肠癌来说,早期直肠癌通常是指T1~T2 N0的患者,也就是说肿瘤仅侵犯黏膜或黏膜下层。早期直肠癌的局部切除适应证是非常严格的,按照《中国结直肠癌诊疗规范(2010版)》和NCCN指南,早期直肠癌是指T1期的患者,同时满足肿瘤距肛门小于8cm、直径小于直肠的1/3、切缘大于3 mm、分化程度好、没有血管神经侵犯,方可进行局部切除。由于一些外科医生没有对直肠癌局部切除患者进行术前准确分期,所以对这部分患者的适应证选择存在较大问题。大肠癌的术前分期是外科医生必须掌握的基本功,特别是应该紧紧追踪国内外结直肠癌治疗发展变化的趋势,严格按照规范和指南指导临床治疗,才能有效地提高我国大肠癌的诊疗水平。大会针对存在的问题达到以下共识:①确定经肛门手术适应证:2009年NCCN指南对直肠癌经肛门手术的肿瘤分期适应证定为Tl~T2 N0M0,2010年则严格限定为T1N0M0。对于适应证明确且能够在直肠内充分显露的肿瘤,推荐术式亦逐渐微创化,2007~2010年“可以考虑经肛门微创手术”变更为2011年“可以考虑TEM”。专家们一致认为,更精准、更微创的手术技术固然能够带来更佳的治疗效果,但是术前准确筛选符合适应证的患者以及术后病理证实术前临床分期被低估时,正确及时地采取补救措施更应该成为大肠癌诊疗团队需要考虑的核心问题。在适应证选择与微创术式之间,应避免禁忌证病例“被微创”手术。TEM是我院结肠与直肠癌诊疗基地引进的第二项新技术,本次大会为我院开展此项新技术提供宝贵经验。②TME术式成为标准:1992年英国Heald教授针对中低位直肠癌提出的TME理念和技术成为20世纪直肠癌治疗领域的里程碑。手术作为直肠癌最主要的治疗手段,达到R0切除是其根本目的。TME的意义不仅仅在于大幅降低了术后局部复发率,还在于规范了肿瘤R0切除手术范围,并被确定为中低位直肠癌的标准术式。因此,近5年来直肠癌NCCN指南始终推荐经腹会阴联合切除或低位前切除手术应该遵循TME的原则,从而降低环周切缘阳性率。关于肿瘤远端切除范围(包括直肠系膜和肠管),推荐手术范围应至肿瘤下缘4~5 cm,以达到充分切除直肠系膜。对于距离肛缘不足5 cm的低位直肠癌,切除肿瘤远端肠管1~2 cm是可以接受的,但需术中冰冻病理检查证实切缘阴性。关于淋巴结清扫的范围,推荐尽可能切除或活检清扫范围以外的临床可疑转移淋巴结,若无临床可疑转移淋巴结,不建议扩大淋巴结清扫范围。③腹腔镜手术得到推荐:专家们推荐对于可以治愈的大肠癌,由有经验的外科医生完成的腹腔镜结肠癌和直肠癌切除术,可以达到与开放手术相同的肿瘤相关生存率,即“腹腔镜手术可以用于可以治愈大肠癌的治疗”。 腹腔镜手术与TEM也为老年大肠癌患者提供更快康复的机会。与开放手术切除相比,腹腔镜肝切除可给结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis,CLM)患者带来更大的短期收益和相同的肿瘤控制效果。今年我院结肠与直肠癌诊疗基地引进的第三项新技术是单孔腹腔镜结肠癌和直肠癌切除术,本次大会促进了我院此项新技术的开展。④确立转移性大肠癌(mCRC)外科手术地位:“肿瘤切除+肝转移病灶切除”已成为CLM的标准治疗方法。CLM无法切除的患者5年生存率几乎为0,而能够完全切除者则可达26%-51%。随着诊治理念的更新以及肝脏切除技术的进步,以往受限于肝转移癌数目、大小、分布的可切除性标准已经被摒弃。在mCRC诊疗领域中,转化治疗研究显示出了越来越重要的作用,对于CLM的转化治疗,传统观点认为使肿瘤缩小,获得手术切除机会是治疗目的,但现代观点认为转化治疗应不仅仅在于获得切除机会,还应考虑如何使切除后的生存期更长,治愈率更高。目前转化治疗可使约10%~30%的CLM患者转化为可切除,增加手术切除率,从而为患者的长期生存带来希望。对于CLM患者,转化治疗的缓解率与手术切除率明显相关,缓解率越高,手术切除率也越高,当缓解率为70%时,肝转移灶的切除率可达50%。基于循证医学证据2011年NCCN指南采取新标准:1)所有的肝脏转移灶均R0切除后,尚能够保留足够的残余肝(约30%正常肝脏或50%硬化肝脏);2)原发肿瘤必须能够根治性切除,不推荐非R0切除的减瘤手术,没有无法切除的肝外转移灶;3)原发和转移肿瘤均应行根治性切除,可以同期或分期手术;4)若残余肝体积不足,可以考虑术前行门静脉栓塞或者分期肝切除;5)手术切除可以结合消融技术,前提是所有转移瘤均能够被切除或消融;6)某些患者可以考虑再次切除;7)对初始不可切除或者潜在可切除的病灶,行新辅助治疗后应该重新评估其可切除性。⑤要逐步完善新辅助治疗方案:进展期直肠癌治疗中仍然面临诸多难题,如增加保肛率、提高R0切除率和远期生存率。新辅助治疗为解决上述问题提供了新的思路。NCCN指南明确提出针对TNMⅡ期(T≥3)、Ⅲ期(N≥1)病例除发生出血、梗阻等并发症或存在新辅助治疗禁忌证的患者外,应选择新辅助同步放化疗。NCCN专家组推荐新辅助化放疗后应休息5~8周再行手术治疗,以尽可能降低化放疗毒性对手术治疗的影响。新辅助治疗适应证的选择及疗效评判应依据医学影像+病理学检查为基础。新辅助治疗后的TNM分期(yTNM)误判会导致治疗决策的错误。因此,专家们再次强调“诊断优先,诊断方法规范,多学科规范化综合诊疗”应贯穿临床实践始终。⑥靶向药物治疗被认可:靶向药物的问世是21世纪直肠癌诊治领域最具影响力的事件之一。随着化疗药物的发展及靶向药物的问世,mCRC患者的OS已从既往5-FU单药治疗时代的12个月左右,延长到如今两药化疗联合靶向药物的2年以上。目前靶向药物治疗适应证仅推荐用于Ⅳ期病例的解救性治疗及新辅助治疗,而不推荐用于辅助治疗。使用抗EGFR靶向药物的指证被严格限定在KRAS基因野生型的患者。建议选择细胞毒类化疗药物与靶向药物的联合使用,不推荐细胞毒类化疗药物、抗EGFR靶向药物和抗VEGF靶向药物三者的联合使用。 美国NCCN结直肠癌临床实践指南的不断更新,标志着肿瘤诊治已经从“经验医学”进入“循证医学”时代。外科医生作为直肠癌诊治过程中最主要的实践者,追求手术技巧的精益求精无可厚非,但是积极学习循证理念,用发展眼光更新科学观念,可以使自身诊疗更趋完美和患者获益最大化。卫生部《结直肠癌诊疗规范》,用于指导和规范我国的结直肠癌诊断和治疗流程。融会《指南》与《规范》精髓,更应该使之贯通于个体化的诊疗实践中并见成效。提倡个体化医疗并非随意而为,既要尊重患者病情个体化特征,又不脱离《指南》与《规范》总体化框架。总之,在肿瘤个体化治疗时代,应科学地权衡大肠癌治疗度,遵循群体循证和多学科规范化诊疗,合理指导个体化的临床实践,在大肠癌综合治疗中避免过度治疗和治疗不足,才是科学理解大肠癌综合治疗中过度治疗和治疗不足的个体化理念和应用多学科规范化综合治疗的真谛所在。 (结肠与直肠癌诊疗基地主任赵长林)
【摘要】目的:结合文献复习,探讨多学科综合诊疗直肠癌术后肺转移的价值。方法:采用外科手术、辅助化疗、辅助放疗及胸腔镜手术等方法对1例直肠癌原发肿瘤和术后肺转移癌进行治疗,直肠癌术后随访17个月,肺转移癌术后随访5个月,观察无进展生存期(progression-free survival, PFS)。结果:直肠癌和肺转移癌均无复发,至今已生存17个月。结论:把握适应证,采用多学科综合诊治直肠癌肺转移能够有效地延长患者PFS,提高患者生存质量。【关键词】直肠肿瘤;肺转移;多学科;综合治疗直肠癌在我国发病率呈上升趋势,直肠癌转移性患者平均生存期<10月,5年生存率<5%[1],但很多直肠癌患者在原发灶切除后出现肺转移,仅在肺内形成孤立转移灶,对于此类患者临床上一致认为行肺切除术可提高生存率[2]。肺转移癌外科手术或胸腔镜手术时,应尽可能多保留肺组织(即楔形切除),施行肺门、纵隔淋巴结的彻底清扫,术后酌情应用放、化疗,定期监测CEA水平和随访,可以获得较长的生存期。我院通过多学科综合治疗手段使1例直肠癌术后肺转移癌进展恶化得到控制,延长了患者PFS,现结合文献复习报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料患者刘某,女性,73岁,于2010年12月出现大便次数增加,便细、粘液脓血便,自服口服药(具体不详)不见缓解 ,于2011年6月经肛门指诊为直肠肿物。肠镜提示:距肛缘5.0cm~12.0cm可见环腔占位,肠腔狭窄,镜身勉强通过,占位表面凹凸不平,活检病理诊断为直肠腺癌。胸CT:未见异常改变;上腹部、盆腔CT平扫:肝胆脾胰横断位平扫未见异常,左肾囊肿,直肠上段占位病变,考虑直肠癌,盆腔淋巴结转移不除外。CEA:22.44ug/L。1.2 方法2011年6月28日在我院肛肠科行经腹直肠癌低位切除术(Dixon氏前方切除术),肿瘤位于腹膜返折处近端约2.0cm。术后病理:直肠粘膜溃疡型中分化腺癌,大小4.5cm×4.0cm×0.8cm,癌组织侵及肠壁全层,送检肠(远近端)未见癌,自检肠周淋巴结见转移癌(1/13)。病理诊断:直肠溃疡型中分化腺癌(T3N1M0);免疫组化染色显示为肿瘤细胞:ki67(+50%~75%),TCPⅡ(+10%~25%),Pgp(+),P53(+ >75%),VEGF(-),CerbB2(-)。术后诊断:直肠中分化腺癌,PⅢB 期 T3N1M0。切口I级愈合。体力状态(Performance Status, PS)采用美国东部肿瘤协作组(Eastrn Cooperative Oncoloy Group, ECOG)PS评分。患者PS为1分,考虑患者73岁,故未推荐先行同步放化疗再行辅助化疗模式,而向患者推荐先行2~3周期辅助化疗、辅助放疗、再行辅助化疗的夹心治疗模式。术后3周行改良FOLFOX4方案(奥沙利铂130mg/m2 iv ,d1,亚叶酸钙:200mg/m iv ,d1-2,5-氟尿嘧啶:400mg/m2 iv,d1-2,5-氟尿嘧啶:600mg/m2 ×2 持续泵入(CIV)46h ,辅助化疗3周期后行盆腔放疗50Gy,每次2.0Gy,共25次。放疗后继续行改良FOLFOX4方案辅助化疗3周期。辅助化疗每2周期和辅助放疗后均进行常规疗效评价,不良反应按NCI常见毒性分级标准(CTC3.0版)评价,分为Ⅰ~Ⅳ度。放化疗不良反应主要为Ⅱ度腹泻和Ⅱ度骨髓抑制,经对症处理明显缓解,可耐受,生活质量评分(quality of life, QOL)为58分。2012年07月16日患者以“直肠癌术后1年余,腹泻1月”入院,入院后理化检查:腹部彩超:肝胆脾胰双肾未见异常:肠镜:进镜至盲肠,未见溃疡及新生物,直肠吻合口光滑。肿瘤标志物CEA、CA199、CA724均正常范围。血常规:WBC3.84×109/L,中性粒2.34×109/L,与既往化疗有关。胸CT:甲状腺多发结节;左肺下叶纤维条索影,左肺下叶陈旧灶,胸膜肥厚、粘连;右肺上叶后段见一直径9.0mm结节,考虑肺转移癌可能性大。上腹、盆腔CT:肝胆脾胰,未见异常,左肾囊肿,直肠术后改变。患者不接受行全身PET-CT检查的建议。头颅CT、全身骨ECT及骨盆CT检查、甲状腺彩超及甲状腺功能未见异常。术前诊断:右肺上叶转移癌。可行右肺上叶转移癌手术治疗,鉴于患者73岁,且家属要求微创治疗,经多学科会诊决定行胸腔镜右肺上叶转移癌根切术。术后病理为腺癌,来源于肠道,送检的全部淋巴结未见癌转移。术后口服卡培他滨1000mg/m,bid,d1~14,q21d,辅助化疗至今,已生存17个月,直肠癌和肺转移癌均无复发。2、讨论直肠癌术后肺转移的治疗方法包括:直肠癌原发灶和转移灶治疗。直肠癌原发灶采用以外科治疗、新辅助放化疗或辅助放化疗为主的综合治疗。转移灶治疗则采用以外科治疗(包括传统手术和微创手术)、辅助化疗、射频消融、局部放疗、化疗联合靶向药物治疗、对症支持治疗为主的综合治疗。2.1 直肠癌原发灶的治疗2.1.1 直肠癌的外科治疗目前对于直肠癌的治疗推荐多学科综合诊治模式(mltiple disciplinary team,MDT)。术前准确分期是合理制定多学科综合治疗方案的前提,也是选择手术方式的重要依据。根治性手术是大肠癌的主要治疗手段。本例原发肿瘤位于距肛缘5.0cm~12.0cm,属于中低位直肠癌,采用的Dixon's术是目前应用最多的直肠癌根治术,过去只限于上段直肠癌。近期直肠吻合器的广泛应用,使部分距肛缘6.0cm~7.0cm的直肠癌切除后也能成功地进行超低位吻合,扩大了前切术的适应证,提高了保肛率。2.1.2 直肠癌的新辅助放化疗和辅助放化疗目前大多数中心均推荐采用新辅助放化疗作为直肠癌多学科综合治疗的措施。新辅助化疗可以进一步提高直肠癌根治性切除率和保肛率,尽管新辅助放化疗与辅助放化疗能否延长患者的总生存期尚存争议[3]。但多个大型Ⅲ期临床研究均显示新辅助放化疗较辅助放化疗具有更佳的局控率,10%~25%的患者在新辅助放化疗时能够达到病理学上的完全缓解。对于T3或淋巴结阳性的直肠癌推荐新辅助放化疗。该患者术前CT示盆腔淋巴转移不除外,术前曾向患者推荐新辅助放化疗,但因患者不同意,故未采用新辅助放化疗。辅助放化疗(chemoradiotherapy,CRT)能否使患者获益?根据文献报道不论是术前或术后CRT,均能降低肿瘤的局部复发,但是不能改善生存[4-6]。目前推荐术前同步放化疗是Ⅱ~Ⅲ期和局部晚期直肠癌的标准治疗方法。对于T3或淋巴结阳性的直肠癌患者,术前未行CRT,术后必须要行CRT。本例患者PS为1分,考虑患者73岁,故未推荐先行同步放化疗再行辅助化疗模式,而向患者推荐先行2~3周期辅助化疗、辅助放疗、再行辅助化疗的夹心治疗模式。术后3周于我院行改良FOLFOX4方案化疗3周期,行盆腔放疗50GY,每次2.0Gy,共25次。之后继续改良FOLFOX-4方案化疗3周期。放化疗不良反应主要为Ⅱ度腹泻和Ⅱ度骨髓抑制,经对症处理明显缓解,可耐受,生活质量评分(QOL)为58分,局部未复发,CEA、CA199、CA724都稳定在正常水平。患者术后一年出现肺转移,虽然尚不能断定术前同步放化疗可避免肺转移,但大量循证医学证据显示对于Ⅱ~Ⅲ期和局部晚期直肠癌术前同步放化疗的疗效优于术后放化疗[7,8],进一步提示术前多学科会诊的重要性。 2.2 直肠癌术后肺转移的治疗肺是结直肠癌第二常见转移部位,约有10%~20%的患者发生肺转移[9]。乙状结肠癌和直肠癌根治术后也常发生肺转移,发生率约10%。手术切除仍是结直肠癌肺转移唯一根治的方法,术后5年生存率达29.0%~67.8%[10,11]。 对于直肠癌肺转移,治疗策略如何考虑?目前公认的手术原则为:(1)肺内转移瘤能够根治性切除;(2)患者能够耐受肺切除手术;(3)原发肿瘤已根治切除或能够根治切除;(4)无肺外转移,或肺外转移也可切除或消融;(5)预计术后可保留足够的肺功能;(6)肺部转移灶病变巨大压迫心脏,危及生命时可考虑姑息切除术[2]。然而,大部分结直肠癌发生肺转移患者已不适合外科治疗,因而化疗、消融及化疗联合贝伐珠单抗、或西妥昔/帕尼单抗(KRAS野生型)分子靶向药物等的综合治疗已成为初始不可切除结直肠癌发生肺转移的重要治疗模式。该患者直肠癌术后一年复查,CEA正常,腹部B超,肠镜未见异常,CT示右肺上叶后段结节直径9.0mm的单发转移灶。因患者不同意行全身PET-CT检查,根据头颅CT、全身骨ECT及盆腔CT检查结果,多学科会诊未发现肺外转移的证据,可以行右肺上叶手术治疗,鉴于患者高龄,家属要求微创治疗,本例采用胸腔镜手术(Video Assisted Thoracic Surgery,VATS)。VATS能够在尽可能保留肺组织的前提下,完成肺外周病变的楔形切除术,效果与开胸手术相似。目前VATS已广泛用于肺转移瘤的治疗,由于肺转移瘤多位于外周或胸膜下,尤其适合采用VATS。该手术具有对机体损伤小,良好的操作视野,并发症少,住院时间短,恢复快等优点。辅助治疗可选用单药或联合化疗方案,Matsuda等[12]证明结肠癌肺转移瘤手术后行联合化疗是安全有效的。关于直肠癌术后肺转移瘤R0切除的预后,Rama等[13]报道R0切除单发肺转移瘤,3年及5年生存率可达66%和53%。因此,单发肺转移瘤患者R0切除可获得长期生存。多数文献报道,肺转移瘤数目是影响结直肠癌肺转移患者预后的重要因素之一,单发肺转移瘤R0切除术后患者的预后明显优于多发肺转移瘤患者[13,14]。但临床上,数目≤3个的高分化肺转移瘤可考虑手术切除。关于肺转移瘤大小对结直肠癌肺转移患者预后影响的报道结果并不一致,一般认为转移灶直径<3.0cm预后好,转移灶直径≥3.0cm预后较差[15],有些文献报道肺转移瘤大小与结直肠癌肺转移患者的预后无关[16]。肺转移瘤切除前血清CEA水平是影响预后的另一重要因素[13]。术后需要对患者进行密切随访,包括:病史和体检;监测CEA、CA19-9、CA72-4;腹/盆超声、胸片;每3~6个月1次,共2年,然后每6个月1次,总共5年,5年后每年1次。胸部、腹/盆CT或MRI每年1次,术后1年内行肠镜检查,如有异常,1年内复查;如未见息肉,3年内复查,然后5年1次,随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除;PET-CT不是常规推荐的检查项目。对该患者直肠癌术后随访17个月,肺转移癌术后随访5个月,直肠癌和肺转移癌均无复发,生活质量和生存质量明显提高。总之,多学科规范化综合诊治模式代表了当前恶性肿瘤治疗的发展趋势,可全方位提高转移性直肠癌的诊治水平,能为患者提供科学、合理、适度、规范化及个体化的治疗方案,避免过度治疗和治疗不足,降低医疗成本、减轻患者经济负担,在诊疗全过程中,使患者最大获益。
直肠癌(rectal cancer)是胃肠道中常见的恶性肿瘤,发病率仅次于胃癌,目前,在癌症排行榜中已跃居第二位。绝大多数病人在40岁以上,30岁以下者约占15%,男性较多见,男女之比为2-3:1。直肠癌是一种生活方式病,所以饮食和生活方式,是癌症的祸根。由于成因和症状的相似,直肠癌通常和结肠癌常被一同提及,直肠癌在早期并无明显症状,要想早期确诊直肠癌需要了解直肠癌常见症状和常规检查及诊断方法。一、直肠癌早期症状:早期有十个信号值得高度重视。1.突然体重减轻。2.原因不明贫血。3.腹胀,腹痛,消化不良,食欲减退。4.腹部有肿块。5.大便带血或出现黑色粪便。6.大便中有脓血或粘液血便。7.大便习惯改变,次数增多或腹泻。8.腹泻与便秘交替进行。9.大便形状改变,变细、变扁或带槽沟。10.发现有多发生性息肉,或乳头状腺瘤。二、直肠癌的常规检查方法都有哪些呢?一般情况下直肠癌的常规检查主要有以下几种方法,可供参考:1直肠指检:约90%的直肠癌,特别是直肠下段癌、仅凭指检即可发现。但目前仍有些医师对可疑直肠癌病人不作这一常规检查,造成延误诊断和治疗。事实上这种诊断方法简单可行,经过直肠指检还可判断扪及肿块的大小和浸润程度,是否固定,有无肠壁外、盆腔内种植性肿块等。2.大便隐血实验:结肠癌和息肉都能造成出血,并通过肠道和大便混合排出。将少量的大便标本送到医院检查即可获得结果,方便易行。3.肠镜检查:直肠指检后应再作直肠镜检查,在直视下协助诊断,观察肿块的形态、上下缘以及距肛门缘的距离,并采取肿块组织作病理切片检查,以确定肿块性质及其分化程度。位于直肠中、上段癌肿,手指无法触到,采用肠镜检是一种较好的方法。4.钡灌肠:检查前需要用泻药清洁肠道。检查中将造影剂注入肠道,放射科医生在X光下可以发现结肠癌或较大的息肉。5.腹部和/或盆腔CT和/或B超、胸部X光片:这些检查对结直肠癌的定性诊断意义小于电子结肠镜,但对确定结直肠癌分期具有极其重要的意义。6.血清肿瘤标志物:癌胚抗原(C E A )对结直肠癌的诊断具有辅助价值,同时有助于判断预后、判定疗效及监测复发。7.电子结肠镜:是目前确诊结肠息肉和肿瘤最有效的方法。但结肠镜检查相对有一些痛苦,医生会建议使用点镇静止痛药物。8.正电子发射断层显像(PET-CT):可以早期全面发现较小的而其它检查手段不易发现的结直肠肿瘤,诊断准确率较高。以上检查方法可根据不同症状灵活运用,并不是全部必做。此外,还需要结合部分大小便、血液等检查。但如果发现异常,最终还是需要电子结肠镜来确诊。 在此,再次提醒市民在平时日常生活中一定要注意身体状况的变化,当身体一旦有不适或排便异常(便频、便血、腹泻或便秘、腹泻便秘交替出现),便隐血检测阳性,怀疑是结直肠癌时一定要及时到正规医院进行检查,做到直肠癌早期发现、早期诊断、早期治疗,以此保证身体健康,健康愉快地生活!
直肠癌是国内外常见恶性肿瘤之一,近年发病率呈上升趋势,更甚的是近30 多年来直肠癌的治疗效果远不能令人满意。美国癌症学会统计25 000例结直肠癌资料,其中直肠癌5 年生存率为50%。英国牛津大学临床研究中心统计分析了世界各地32 000 例结直肠癌资料,其中直肠癌3 年和5 年生存率分别为65%和45.1%[1,2]。迄今大宗病例报告直肠癌术后5 年生存率都徘徊在50%左右,局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因。因此,如何开展直肠癌多学科综合治疗,降低局部复发率和远处转移,提高患者无病生存时间是直肠癌研究的热点。本文重点综述近年直肠癌多学科综合治疗的最新进展。 1 中下段直肠癌是研究重点传统解剖学认为直肠是自肛缘起向上一段长15cm 的大肠。根据肿瘤发生的部位分为:下段直肠癌是指肿瘤距肛缘<7cm;中段直肠癌是指肿瘤距肛缘7cm~10cm;上段直肠癌是指肿瘤距肛缘>10cm。但近年来有观点认为直肠是自肛缘起向上一段长12cm 的大肠[3,4]。其理论依据是:在解剖学上,12cm 以上的大肠更具结肠的特点,有系膜且游离;在生物学上,12cm 以上的大肠癌复发规律与结肠癌相似:在治疗学上,上段直肠癌位于腹膜反折以上治疗与结肠癌相似,而中下段直肠癌位于腹膜反折以下,由于解剖结构和血液供应特殊,且肿瘤位置较为固定,手术空间小,治疗比上段直肠癌困难。虽然近年采用全直肠系膜切除术(total mesorectal excision,TME)提高了生存率,但中下段直肠癌术后局部复发是上段直肠癌的3~5 倍,预后也比上段直肠癌差。因此,中下段直肠癌是目前研究的重点。一些临床试验把新辅助放疗界定在位于肛缘16cm 内的直肠癌[5],这些试验可能包括了位于腹膜反折以上不需要放疗的上段直肠癌,因而对这部分患者实际上是治疗过度,而另一些偏于保守的临床试验则把新辅助放疗界定在位于肛缘12cm 内的直肠癌[3,4]。对于T3N0的上段直肠癌,若具有良好的预后特征(包括:手术复发率低于10%;诊断为N0时淋巴结检出数满足12 枚;切缘均阴性;无脉管侵犯),放疗的额外获益可能有限,可考虑单用化疗。2 分期的重要性准确分期是合理制定多学科综合治疗方案的前提。据文献报告临床医师直肠指诊的准确率只有67.5~83%。能否准确分期是决定直肠癌治疗水平的重要标志。近年来影像学新技术的应用提高了TN 分期的准确性。1)直肠内MRI 能清楚地显示直肠壁层次,对T 分期的准确性可达66%~92%[3,6],但在新辅助放疗后,因直肠内MRI 难以分辩放疗后纤维化与肿瘤侵犯而限制了其在分期中的应用。2)内镜超声(endoscopic ultrasonography,EUS)对直肠癌术前TN 分期较其他方法准确[3,7]。最近一项研究分析了EUS 对4 118 例直肠癌TN 分期的准确性分别为85%和75%。3)直肠内超声(Transrectal U ltrasound,TRUS)可为直肠癌TN 分期提供重要的信息,对直肠癌肠周淋巴结直径≥10mm 的检出率为67.9%,但有肠腔狭窄者或位于直肠上段的肿瘤可影响EUS、TRUS 分期的准确性[8]。4)计算机虚拟成像(靛胭脂)色素内镜检查技术,Hurlstone 等的研究结果显示在低倍和高倍模式下对扁平型或凹陷型直肠癌诊断准确率为83%和90%,均明显高于传统结肠镜[9]。5)直肠内镜淋巴闪烁摄影技术(Pelvic lymphoscintigraphy,PL)诊断直肠癌肠周淋巴结转移的准确率为76%,是目前评价直肠癌淋巴结转移的较好方法。6)PET-CT 对直肠癌术前TN 分期存在较大的局限性,不作常规推荐。3 新辅助治疗模式和热点问题 新辅助治疗指在术前给予的治疗,包括新辅助化疗、新辅助放疗和新辅助放化疗(Neoadjuvant chemoradiotherapy)。近年来,新辅助治疗被越来越多地应用于中下段直肠癌,尤其是在局部进展期(T3~T4)或有直肠系膜内淋巴结转移的中下段直肠癌(Ⅱ~Ⅲ期)的治疗中,其可使瘤体缩小、甚至完全消失,降期,明显增加根切率(R0),提高保肛率,降低局部复发率和改善术后生存情况[10,11]。美国癌症中心认为新辅助治疗已逐渐成为直肠癌的标准疗法[12]。3.1 新辅助放疗新辅助放疗是目前研究的热点。目前认为新辅助放疗较辅助放疗更有效,新辅助放疗的重要作用是可以增加中下段直肠癌手术保留肛门括约肌的机会。新辅助放疗方式推荐为大剂量常规分割放疗:总剂量为45~50.4Gy,每次1.8Gy,分25~28次,每周放疗5 次,5 周左右完成放疗[13]。对于可切除的肿瘤,照射45Gy 之后考虑瘤床和两端2cm 范围予追加剂量为5.4Gy/3 次,小肠受量应限制在45Gy以内,可同步化疗,放疗结束后4~6 周手术。最近,法国一组比较新辅助放疗后不同间隔时间(6~8 周对2 周)的随机试验,证明新辅助放疗结束后5~6周手术在提高保肛率上显示出优势(72% vs 53%,P=0.007),对于保肛困难大的距肛缘<5cm 的直肠癌保肛率更高(38% vs 23%)。近年荷兰作者比较了新辅助放疗联合TME 的疗效,随访2 年,分析结果显示在Ⅲ期切缘阴性的患者中局部失控率TME 为15%,新辅助放疗+TME 为4%(P<0.001),Ⅲ期直肠癌在新辅助放疗中获益较大。3.2 新辅助放化疗的应用价值化疗与放疗同时应用具有协同增效的作用。化疗中的5-FU 能对放疗起到增敏作用,而放疗可上调肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性,从而增强5-FU 的抗癌作用[14];目前认为,新辅助放化疗已成为T4和(或)N+的中下段直肠癌和肛管癌患者最主要的治疗方式之一,对局部晚期直肠癌采用新辅助放化疗可为根切术提供机会[10,11]。在改善局控的同时,进一步提高了根切率和保肛率[3]。此外有以下情况的患者可从新辅助放疗化疗中获益:1)瘤体积较大而固定或有肠梗阻的中下段直肠癌;2)影像学提示T3~T4,或侵犯膀胱、前列腺、宫颈、阴道后壁、肛管;4)直肠系膜内或盆腔淋巴结转移;5)分化差而又不伴远处转移的中下段直肠癌。尽管新辅助放化疗对患者总生存率(OS)无显著改善,但多数大型Ⅲ期临床研究结果均显示新辅助放化疗较辅助放化疗具有更佳的局控率,而且有10%~25%的患者能够达到病理学完全缓解[11]。德国在比较新辅助放化疗和辅助放化疗疗效的Ⅲ期临床研究中证实,新辅助放化疗组局部复发率(6%)低于辅助放化疗组局部复发率(13%,P=0.006);新辅助放化疗组淋巴结转移率为20%,辅助放化疗组为40%(P<0.001);接受保肛术的患者,新辅助放化疗组为45/116(39%),辅助放化疗组15/78(19%,P=0.004)。因此目前大多数肿瘤中心均推荐新辅助放化疗作为直肠癌多学科综合治疗的措施,并认为新辅助放化疗不增加手术并发症[6,10]。目前常用化疗药物以5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(Xeloda)、奥沙利铂(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)三大类为主。新辅助化疗方案有5-FU/LV、FOLFOX(5-FU/LV+L-OHP)、FOLFIRI(5-FU/LV + CPT-11)和Xeloda 单药方案等。Andre 等[14]认为FOLFOX 方案比FOLFIRI 方案更具优越性,多以FOLFOX4、6 方案作为一线用药,而FOLFIRI 方案则作为二线用药[15]。将这些方案联合用于新辅助治疗中,被称为强化的新辅助放化疗(intensified neoadjuvant radiochemotherapy),可使病理学完全缓解率由9%~29%提升到19%~37%[10]。 3.3 病理学完全缓解的患者治疗对于达到病理学完全缓解的患者如何治疗存在争议[10,11]。有些研究者建议对这部分患者可以密切观察或者采用局部切除,而有些研究者仍建议行根切术。争议的焦点是目前还没有判断是否确实达到病理学完全缓解的可靠方法,特别是还不能明确是否有直肠系膜内淋巴结转移。许多研究结果提示在这部分患者中,仍有16%~1.8%的患者存在淋巴结转移。因此,主张在没有准确分期的情况下,对这部分患者仅作密切观察或局部切除尚缺乏足够的证据。对于那些在治疗前已经有括约肌受侵的患者,即使经新辅助放化疗后完全缓解,也不宜行保留括约肌的手术。2008 年版NCCN(National Comprehensive Cancer Network)直肠癌临床实践指南(中国版)建议,5 周半足量的新辅助放化疗后,应在5~10 周内进行手术。4 外科治疗的若干问题 4.1 经腹切除的难点 经腹切除有三个难点:保肛、膀胱和性功能的障碍、局部复发率。过去中下段直肠癌约占直肠癌70%,但近年来中上段直肠癌比例明显增加,约80%以上的直肠癌手术为保肛手术,而远端切缘的距离一直是直肠癌保肛手术的焦点。2008 年版NCCN 直肠癌临床实践指南(中国版)建议,下段直肠癌(距离肛缘<5cm)切除肿瘤远端肠管1~2cm 是可以接受的,但需术中冰冻病理检查证实下切缘阴性。游离全部直肠可保证远切缘阴性并切除足够直肠系膜。环周切缘(radial margin)阳性的定义是肿瘤距切缘<1mm 或2mm。荷兰的一组研究显示,环周切缘<1mm,局部复发率为38%,<2mm,局部复发率为16%,而环周切缘>2mm,局部复发率仅为6%。由于直肠前后方均有较清晰的间隙,采用TME 可减少环周切缘的阳性率。值得注意的是:由于侧韧带处不存在明显的间隙且又是植物神经的主要通道,为保证环周切缘阴性,建议最大限度地切除被肿瘤侵犯的侧韧带,同时保留侧韧带附近的植物神经。4.2 TME 与辅助治疗 TME 概念包括:1)不论直肠癌距肛缘多远,都应将直肠系膜全切除或切除肿瘤下缘以下4~5cm的直肠系膜才算足够;2)重视环周切缘切除;3)直肠远切缘可减少0.5cm;4)保留盆腔自主神经;5)前切除保肛率达90%。目前TME 已经成为直肠癌的标准术式,强调直视下锐性完整切除盆筋膜脏层包绕的直肠及清扫肿瘤的淋巴引流区域,同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或达肿瘤下缘以下4~5cm,保留植物神经。多个国家的相关研究报道,TME 使直肠癌的局部复发率降至2.2%~7.3%。TME 术后是否还需做辅助化疗存在争议,有研究者建议TME 术后再做4 个月的辅助化疗为宜。 4.3 淋巴结清扫方法的改进及意义 接受根切术的患者5 年生存率与TN 分期直接相关。Ⅰ期(T1-2N0)、ⅡA 期(T3N0)、ⅡB 期(T4N0)、ⅢA 期(T1-2N1)ⅢB 期(T3-4N1)ⅢC 期(N2)患者五年生存率分别为93%、85%、72%、83%、64%、44%。由此可见,直肠癌术后病理检查的淋巴结数、淋巴结阳性率与分期及制定辅助治疗方案具有重要的指导意义。直肠癌淋巴结清扫包括上方、侧方和下方淋巴结:1)直肠癌上方转移是最主要的转移方向。肠系膜下动脉起始部周围淋巴结是上方清扫终点。2)多数学者认为侧方淋巴结清扫不必常规进行,主要依据是侧方淋巴结清扫阳性率低(<10%);3)齿状线上方的淋巴主要向上方引流,其下方的淋巴主要向下方引流。侵犯肛管的癌肿可发生腹股沟淋巴结转移,或异时发生腹股沟淋巴结转移,可行根切术同时清扫腹股沟淋巴结,或分期进行根切术和腹股沟淋巴结清扫,尽可能把清扫范围外的可疑转移淋巴结切除或活检,如果无可疑转移淋巴结,不推荐扩大的淋巴结清扫术。AJCC 和美国病理学家协会(CAP)建议至少需送检12 枚淋巴结才能准确判断Ⅱ期直肠癌[16]。NCCN 所属治疗中心将2005 年~2006 年间直肠癌根治术后检测的淋巴结,分为≥12枚淋巴结组和<12 枚淋巴结组并进行比较,结果为检测≥12 枚淋巴结组的淋巴结阳性率和N 分期均有上升。因此,推荐将术后病理检测12 枚淋巴结作为诊断pN0金标准[17]。对于前哨淋巴结通过免疫组化(IHC)和/或组织学检出的微转移尚未达成共识,一些学者认为只要具有生长证据(如腺体样分化、淋巴窦肿胀或间质反应)的肿瘤灶,不论其大小,皆应诊断为淋巴结转移[18]。但目前应用前哨淋巴结以及仅用IHC 检测孤立的癌细胞(ITC)的方法仍属研究性质,将其结果用于临床决策时应十分谨慎。4.4 局部切除术对于癌肿局限于黏膜下层以内(T1N0M0)、不伴高复发风险的早期直肠癌,局部切除可能达到根治性治疗的效果。2008 年版NCCN 直肠癌临床实践指南(中国版)推荐的经肛切除标准包括:1)占据肠腔小于<30%;2)肿瘤直径<2.5cm;3)切缘阴性(距肿瘤>3mm);4)活动,不固定;5)距肛缘8cm 以内;6)内镜下切除的息肉,伴癌浸润或病理学不确定;7)无血管淋巴管浸润或神经浸润;8)T1,高~中分化;9)治疗前无淋巴结肿大影像学证据。局部切除术包括经骶或扩肛局部切除术、经肛内镜下切除术(transanal endoscopic microsurgery,TEM)。目前对TEM 临床应用价值仍存争议,究其原因:1)直肠内MRI 和EUS、TRUS 对有肠腔狭窄或上段直肠癌术前TN 分期的准确性显著下降;2)TEM 缺乏局部淋巴结的切除或取样。最近有四组回顾性研究显示,局切组局部复发率均高于根切组,5 年生存率相差8%~12%。T1肿瘤局切后,10 年局部复发率也高达17%,而且即使联合辅助放疗,也仅能延缓局部复发而不能降低局部复发率,其疗效显著低于经腹手术[19]。Madbouly报道的T1N0直肠癌局切后五年局部复发率高达29.4%,其5 年生存率仅为75%,发生局部复发可接受挽救性根切术的患者也仅为50%[20]。因此,在选择局切术时应慎重,仅限于符合经肛切除标准的高龄患者或伴有其它严重并发症不宜经腹根切术的患者。对T1局切术后患者须随访5 年甚至更长的时间。对治疗后分期仍为T2以上者应行TME。对任何T 任何N,M1可切除的同时性转移,应把握转移瘤可切除标准和时机,可分期或同期切除转移灶加原发灶结合辅助治疗可延长生存时间。5 辅助治疗5.1 辅助放疗辅助放疗的适应证[6]:1)未行新辅助放疗的T3~T4和(或)N+的中下段直肠癌和肛管癌患者,放射野应包括肿瘤或者瘤床及2~5cm 的安全缘、骶前淋巴结、髂内淋巴结。T4肿瘤侵犯前方结构时需照射髂外淋巴结,肿瘤侵犯远端肛管需照射腹股沟淋巴结。经腹会阴联合切除术后患者放射野应包括,会阴部伤口;2)未行新辅助放疗的T3N0的下段直肠癌有高危因素(病理分化差、环周切缘<2mm,有脉管侵犯,受检淋巴结数目<12 枚)患者。3)盆腔复发风险较高的患者,盆腔剂量40~50Gy/25~28f。姑息性放疗主要用于:1)局部晚期直肠癌无法切除者;2)已发生远处转移或复发者。辅助放疗或辅助放化疗已成为直肠癌多学科综合治疗的重要组成部分。尽管TME 使术后局部复发率显著降低,但是目前公认TME 联合辅助放疗或放化疗能够进一步降低局部复发率和改善无病生存率。美国胃肠道肿瘤研究组试验结果显示,与单纯手术比较,辅助放疗可提高局控率,辅助放化疗对提高局控率更好,并可明显提高无病生存率。以Mayo 为首的多中心研究结果证明辅助放化疗可明显降低远处转移(P=0.011),提高OS(P=0.025)。5.2 辅助化疗和辅助放化疗的价值对辅助化疗在直肠癌中的治疗方式和疗效一直存在争议。卫生部结直肠癌诊疗规范(2010年版)和2012年版NCCN 直肠癌临床实践指南(中国版),对pT3,N0M0或pT1-3,N1-2、任何T,N1-2、pT1-2,Nx 有高危因素(分化差、脉管浸润、切缘阳性、不能确定淋巴结的检测数目)的直肠癌患者经腹切除后建议辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/LV、FOLFOX、XELOX、FOLFIRI方案,化疗时限应不超过6个月[21]。QuasarⅡ试验的结果显示术后采用以5-FU/LV 为基础的辅助化疗,对Ⅱ期患者有明显的生存优势,卫生部结直肠癌诊疗规范(2010年版)和2012年NCCN直肠癌指南(中国版)建议检测组织标本MMR或MSI,如为dMMR或MSI-H,不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗[22]。美国已批准FOLFIRI方案为治疗晚期结直肠癌的标准方案。推荐进展期直肠癌标准一线化疗方案以5-FU/LV 为基础用药,5-FU 静脉输注与L-OHP 联合组成FOLFOX方案,或与CPT-11 联合组成FOLFIRI 方案,并可互为一、二线化疗方案。de Gramont 等比较了FOLFOX4 与5-FU/LV 的疗效,其有效率分别为50%和22%,中位无进展生存期(PFS)分别为9 个月和6.2 个月,表明FOLFOX4 组疗效明显优于对照组。Wolmark 等[23]报告700 例直肠癌患者随机接受6 个月辅助化疗(5-FU/LV)或辅助放化疗(50.4Gy),结果表明辅助放化疗组局部复发率降低。最近,Dobie等[24]分析了2 886 例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者的临床资料,其中有45.4%接受辅助放化疗。在接受辅助治疗的Ⅲ期患者中,接受辅助化疗者占68.2%,接受辅助放疗者占96.6%,与未行辅助治疗的患者相比,辅助放化疗降低了Ⅲ期患者的5 年死亡风险。总体原则是尽早开始辅助放化疗,对于行经腹会阴联合切除术者,鉴于术后会阴部伤口愈合较慢,可按以往2疗程化疗后开始放化疗,对于低位前切术者多在术后3-4 周开始[25]。 晚期直肠癌患者接受最佳支持疗法的预期寿命中位数不到6 个月,采用5-FU/LV 化疗可延长至10~12 个月,而5-FU/LV 联合L-OHP 或CPT-11 化疗时可延长至14~20 个月。2007 年ASCO 会议上EPIC 试验证明5-FU/LV 或Xeloda 与L-OHP 或CPT-11 联合,再联合西妥昔单抗生存期中位数可延长至33 个月以上。目前,治疗晚期或转移性直肠癌使用的药物:5-FU/LV、CPT-11、L-OHP、Xeloda和靶向药物,包括西妥昔单抗和帕尼单抗(推荐用于K-ras基因野生型患者)和贝伐珠单抗。可耐受高强度治疗的患者可选FOLFIRI方案联合西妥昔单抗,总有效率为64.6%,且毒性不叠加。或选5-FU/LV/Xeloda/FOLFOX/XELOX(CapeOX)/FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗[26]。 总之,多学科综合治疗模式的引入能够降低直肠癌局部复发率和改善无病生存时间,但对直肠癌OS 的改善仍不能令人满意。因此,寻找早期发现微转移和有效阻止局部复发及远处转移的方法至关重要。
虽然筛查在预防结直肠肿瘤发生中的作用已被普遍接受,各国也相应有了本国的筛查指南,但仍有很多问题存在争议。结直肠癌筛查的热点问题主要有:1、如何降低右半结肠息肉漏检率?如何提高右半结肠病变检出率?2、如何预防结肠镜检查间期肿瘤(intervalcolorectalcancer)的发生? 一、如何应对右半结肠息肉的遗漏 1、右半结肠息肉遗漏原因 便潜血和结肠镜检查是结直肠癌筛查的主要手段,发现结肠息肉并切除是筛查的主要目的。为节省筛查费用和易被人群接受,有些国家(如英国)建议采用乙状结肠镜作为筛查手段,而在美国,自1998年后,乙状结肠镜的检查数量明显下降。乙状结肠镜最主要的缺点是无法检测到右半结肠的病变。但是,即使采用全结肠镜检查,右半结肠腺瘤或肿瘤的遗漏率也明显高于左半结肠。美国的研究数据显示,2005年与1976年相比,右半结肠癌发生率仅下降6.4%,而左半结肠癌和直肠癌发生率则分别下降37.8%和29.2%。目前认为,右半结肠肿瘤的生物学特点和结肠镜检查技术水平是造成遗漏的两个主要因素。针对右半结肠生物学特点的研究显示,右半结肠与BRAF基因、微卫星不稳定性及甲基化有关,且锯齿状息肉多见。锯齿状息肉为扁平样隆起,边界不清,易被黏液覆盖,不易被发现,而且即使发现,也很难完整切除。右半结肠病变的高危因素有高龄、女性、黑人、白种人及吸烟,而左半结肠病变则与体质指数增加、缺乏锻炼及饮食西化等有关。 2、如何提高右半结肠病变检出率 现行的结肠镜检查指南认为,有90%~95%的内镜医师在结肠镜检查中能够使内镜到达盲肠,结肠呈角、乙状结肠狭窄以及镜身成袢等均是影响内镜到达盲肠的原因。与结肠镜检查中进境到盲肠的医师比例不足80%的情况相比,达到盲肠比例在95%以上可使内镜检查后的结直肠癌发生风险降低1倍以上。因此,在结直肠癌筛查中,应尽可能到达盲肠,并精确记录进镜的距离和到达的位置。染色内镜、窄带成像等技术并不能增加结肠息肉的检出率。有效和彻底的肠道准备及对内镜医师进行系统培训,尤其是其对于扁平息肉特征的认识是有效减少遗漏的主要措施,效果甚至优于特殊内镜检查。扁平冒(cap-fitted)和“第三只眼”(Third-Eye)等内镜新技术可提高结肠息肉的检出率。同时,随着CT技术的发展,结肠CT重建已经能够发现5mm以下的息肉,该技术可作为无法到达盲肠结肠镜检查的补充,从而减少右半结肠息肉的遗漏。 二、如何预防结肠镜检查间期肿瘤的发生 间期结直肠癌是指结肠镜检查后6~36个月期间发生的结直肠癌。据统计,在美国,间期结直肠癌的发生率为7.9%,女性多于男性,右半结肠中的发生率约为10%,远远高于左半结肠(约为5%)。这可能与结肠镜检查中右半结肠病变较易遗漏有关,如前所述,减少右半结肠息肉的遗漏可减少间期肿瘤的发生。避免间期肿瘤的发生需要缩短结肠镜检查的间隔时间。结肠镜检查间隔时间应根据第1次检查的结果而决定。有研究者报告了其对结肠镜检查发现的腺瘤进行危险度分期的研究结果。该研究者指出,低危险度是指息肉数目为1~2枚,且均小于1cm;中危险度为息肉数目3~4枚,均小于1cm,或有超过1枚大于1cm的息肉;高危险度为有5枚以上息肉,或有超过3枚小于1cm的息肉,或有超过1枚大于1cm的息肉。如在12~18个月内复查结肠镜发现低危险度息肉,则再次出现进展期腺瘤的比例为4%,再次出现重度不典型增生和早癌的比例为0.4%;如发现中危险度息肉,上述指标分别为10.3%和1.0%;如发现高危险度息肉,上述指标分别为20.3%和3.1%。该分类仅以息肉数目和大小为标准,无息肉病理类型。因为同样有研究显示,在5mm以下的息肉中,61.8%为腺管样腺瘤,7.2%为绒毛状腺瘤,0.04%为重度不典型增生,无1例早癌;而在1cm以上的息肉中,66.8%为腺管样腺瘤,12.9%为绒毛状腺瘤,2.8%为重度不典型增生,0.3%为早癌。因此,结肠镜复查的时间间隔应取决于息肉的数目与大小。 三、结语结直肠癌筛查是降低肿瘤发生的最主要手段之一,目前有多种基于循证医学证据的筛查指南,但是至今为止,仅有便潜血和乙状结肠镜有随机对照临床研究的证据,有关结肠镜的随机对照研究正在进行中。如何选择日益增多的各种筛查手段?临床医师应对各种筛查手段的循证医学证据进行客观评价,在分析利弊和平衡经济/临床受益后作出选择及推荐。
【摘要】目的:通过文献复习,进一步探讨多学科规范化综合诊治同时性多原发胃肠道恶性肿瘤的价值。 方法:采用局部根治性手术、术后mFOLFOX4辅助化疗的方法对1例同时性多原发胃肠道恶性肿瘤进行治疗,术后随访20个月,观察疾病进展时间和生存时间。 结果:术后无再发癌的发生,至今已生存20个月。 结论:术前纤维结肠镜和电子胃镜的全面检查对早期发现同时性多原发胃肠道恶性肿瘤具有重要意义。结合肿瘤部位、分期及患者情况,合理安排手术及规范化辅助治疗是提高患者生活质量,延长患者生存期的关键。【关键词】同时性;多原发;多学科;规范化 多原发恶性肿瘤(Multiple primary malignant neoplasms, MPMN)是指同一个体同时或先后在2个或2个以上器官发生的病理类型相同或不同的恶性肿瘤。根据其出现的时间间隔又分为同时性多原发恶性肿瘤(synchronous carcinoma, SC)和异时性多原发恶性肿瘤(metachronous carcinoma, MC),SC间隔时间指在6个月内,MC间隔时间指大于等于6个月。近年来多原发恶性肿瘤的诊治日益受到医生重视,我们通过多学科规范化综合诊治使1例同时性多原发胃肠道恶性肿瘤患者病情得到缓解,提高了生活质量,至今生存20个月,现结合文献复习报告如下:1 资料与方法1.1 一般资料男性患者,59岁。于2011年3月17日,以便血2月入院。为少量粘液血便,每次便血量约5-10 毫升,色鲜艳,无发热、盗汗,无腹痛、腹胀。查体:神清语明,精神差,腹部未见胃肠型及蠕动波,腹软,左下腹、左上腹及右下腹轻压痛,无反跳痛,肝脾肋下未及,Mophy(-),心、肺查体未见异常。患者无疫区接触史,既往身体健康。手术前经CT、纤维结肠镜、电子胃镜及活组织病理检查考虑为同时性多原发胃肠道恶性肿瘤。按Warran等[1]修正的诊断标准:1、每一个必须经病理诊断为恶性肿瘤;2、每个肿瘤有各自的病理特点,病理类型可相同或不同;3、必须除外一个肿瘤不是另一个肿瘤转移或复发而来。术前诊断:1、盲肠中分化腺癌;2、乙状结肠黏液腺癌;3、胃中-低分化腺癌。术前CT表现见图1。图1 同时性多原发胃肠道恶性肿瘤术前CTA.术前(2011/03/18)CT表现为胃底、胃体占位病变;B.术前CT表现为升结肠回盲部占位病变;C. CT表现为乙状结肠部占位病变 Fig 1.The CT imaging features of synchronous multiple primary malignant neoplasms in gastrointestinal tract before surgery.A.Before surgery(March eighteenth 2011)CT showed a mass in body of stomach and fundus of stomach.B.Before surgery(March eighteenth 2011) CT showed a mass in ileocecal of the ascending colon;C.Before surgery(March eighteenth 2011)CT showed a mass in sigmoid colon.1.2 方法2011年3月24日患者于全麻和气管插管状态下手术。术中探查胃部肿物位于大弯侧胃后壁3.0×4.0厘米,病灶侵及浆膜下,活动度好,与周围组织无浸润,胃周各组淋巴结无肿大;探及盲肠肿物4.0×5.0厘米,侵及浆膜,肿大淋巴结质软未融合;在距乙状结肠返折部约17.0厘米处见肿物,约3.0×4.0厘米,侵及浆膜,未破溃,活动度好,所属各组淋巴结未及肿大。术中决定行D2切除术(切除胃近端3/5)、根治性右半结肠及乙状结肠切除术。术后病理:胃体后壁隆起型中-低分化腺癌,肿物大小7.0×4.5×1.0厘米,癌组织侵及胃壁全层,向上未累及食道粘膜。脉管中见癌栓。送检(食道端切缘)及自检胃远端切缘未见癌。自检小弯及大弯侧淋巴结未见转移癌(0/12,0/2),大网膜组织取材未见癌。免疫组化:p53(+<10%),TopII(+<10%),Ki67(+25%-50%),Pgp(+),VEGF(-),CerbB-2(-);盲肠溃疡型中分化腺癌伴黏液腺癌,肿物大小7.0×6.0×1.5厘米,癌组织侵及肠壁全层,取材小肠端、结肠端切缘未见癌,肠周淋巴结见转移癌(1/17),回结肠动脉根部淋巴结未见转移癌(0/1)。慢性阑尾炎,部分上皮腺瘤样增生。脾脏组织取材未见癌;乙状结肠隆起型黏液腺癌,肿物大小6.0×5.0×4.0厘米,癌组织侵及肠壁全层,取材近远端切缘未见癌。肠周淋巴结未见转移癌(0/15)。免疫组化:乙状结肠:p53(+<1%),TopII(+<10%),Ki67(+10%-25%),Pgp(-),VEGF(-),CerbB-2(-)。结直肠癌和胃癌TNM分期按美国临床癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)结直肠癌、胃癌TNM分期系统(2010年第七版)。术后诊断:1、同时性多原发胃肠道恶性肿瘤;2、盲肠中分化腺癌伴黏液腺癌PⅢB期T3N1 M0;3、乙状结肠黏液腺癌PⅡB期T3N0M0;4、胃中-低分化腺癌PⅡA期T3N0 M0。术后吸氧、留置导尿、维持水电解质平衡、防感染。由于手术创伤大,切除范围广泛,涉及胃、右半结肠和乙状结肠3个脏器,术后患者胃肠功能和身体状态恢复较慢,大便每天5-6次,质稀,黄色,生活质量状况评价以Karnofsky评分和PS评分为标准,术后4周Karnofsky评分为50分,PS评分为3分,不宜进行辅助化疗。术后6周患者Karnofsky评分达60分,PS评分为2分,于肿瘤科行辅助化疗4个周期,方案为mFOLFOX4(L-OHP 130mg/m2 静脉滴注2h 第1天;CF 0.1g 静脉滴注2h 第1、2天;5-Fu 400mg/m2 静脉滴注 第1、2天;5-Fu 600mg/m2 ×2持续泵入46小时;每21天为一个周期),不良反应按NCI常见毒性分级标准(CTC3.0版)评价,消化道不良反应和血液毒性为I度,患者耐受可。辅助化疗4周期结束后随访20个月至今复查,CEA:2.71ng/ml,CA-199:5.5U/ml,CA-724:12.68U/ml,彩色超声表现:肝脏、胆囊、胰腺、双肾、双肾上腺、膀胱及前列腺未见异常,体表浅表淋巴结未见异常,颅脑、胸部、腹部及盆腔CT未见异常,电子纤维结肠镜及胃镜显示术后改变未见异常,生活质量评分(QOL)为85分,患者生存期延长,生活质量得到提高。2 讨论 随着诊断技术和临床知识的提高,MPMN的发病率逐渐提高。由于众多因素如MPMN诊断标准和发病时间,病人自身特点(年龄、第一肿瘤部位)或尸体解剖选择标准等,MPMN患病率在不同临床实践中存在很大差异[2]。Bisof 等[3]通过2003年至2009年萨格勒布大学中心医院收治的103名入院患者得出MPMN的患病率为2.4%,其中同时性多原发恶性肿瘤为19.4%(20/103)。由于肿瘤发生的区域性差别及医院收治患者的类别不同,文献中关于MPMN的好发部位的报道差异较大[4]。胃肠道多原发恶性肿瘤发病率低,况立革报道为4.2%(17/406)[5]。其中结直肠是好发部位,胃多原发肿瘤相对较少。综合文献分析,胃肠道多原发恶性肿瘤以腺癌为主,以直肠和乙状结肠最多见,其次为右半结肠。2.1 多原发胃肠道恶性肿瘤的病因多原发胃肠道恶性肿瘤的病因尚不清楚,众多学者分析可能与以下因素相关:(1)遗传因素,增加患者肿瘤易感性、自身免疫缺陷。我们收治的本例患者其母亲患有子宫内膜癌,弟弟因肾上腺癌已去世,我们不否认本患者具有肿瘤遗传史;(2)环境因素,包括各种理化、生物及有毒物质的长期刺激;(3)宿主自身状况,吸烟、饮酒及不健康的生活方式均与肿瘤的发生密切相关;(4)接受治疗因素,放疗或化疗都会对患者正常组织造成损伤,增加患者再发癌的风险。值得注意的是多原发结直肠癌的发生与家族史、腺瘤及息肉相关。Wang等[6]研究组发现47.1%的患者伴发多发大肠腺瘤性息肉,30%有肿瘤家族史。 随着肿瘤分子生物学的研究深入,MPMN的发病机制在基因方面得到一定程度的诠释。MPMN可能是因为DNA修复基因TP53的突变引起的,Cigna等[7]通过提取前哨淋巴结和外周血验证了各种肿瘤标记物ALDH1、CD 133、ABCB 5 RNA在MPMN的表达。国内有学者发现胃肠道多原发恶性肿瘤的发生发展可能与p53和bcl-2基因、免疫球蛋白轻链Igκ和Igλ相关[8-9],并且多原发结肠癌与微卫星不稳定(Microsatellite Instability, MSI)相关,与单发结肠癌相比,多原发结肠癌患者中MSI-H的频率为52%,单发为13.5%[10]。在同时性和异时性多原发结肠癌中,MSI的表达率也存在差异。在同时性多原发结肠癌中MSI阳性率为15.6%,异时性为36.7%[11]。由此推断,检测MSI可以作为诊断多原发结肠癌的一种辅助技术,也可以通过对MSI的检测判断预后。2.2 多原发胃肠道恶性肿瘤的诊断术前纤维结肠镜和电子胃镜的检查是诊断同时性多原发胃肠道恶性肿瘤的金标准。纤维结肠镜对同时性多原发结肠癌的诊断率达76.7%[12],通过内镜检查可以发现病灶并取得活组织病理。对于不能进行内镜检查的患者可行钡剂造影检查,但钡剂造影易对<1.0cm的病灶漏诊。由于异常增生物造成肠腔狭窄或者肠梗阻的患者,可以采取术中探查的办法,为避免漏诊可联合术中内镜检查,由于其会延长手术时间,消耗患者体能,并可能增加污染的机会,所以并不做常规选择。术后可对切除的组织进行病理诊断。临床上极易对同时性多原发胃肠道恶性肿瘤漏诊,分析其原因可能为:1、医生只满足于一处肿瘤病灶的诊断;2、术前漏诊,切除第一肿瘤后对出现的症状误以为是转移或者复发;3、术中没有对胃肠道做全面仔细探查;4、由于内镜技术操作或者胃肠道准备不足导致对较小病灶的漏诊[13]。2.3 多原发胃肠道恶性肿瘤的治疗多原发胃肠道恶性肿瘤的治疗原则应遵循循证医学证据,采取多学科规范化综合诊疗模式,制定整体治疗方案,树立全程管理理念,追求个体化疗效。2.3.1 新辅助放化疗 胃肠道多原发恶性肿瘤的放化疗知之甚少,需兼顾胃癌和肠癌。2011年《胃癌诊疗规范》示胃癌术前放化疗的适应证主要针对不可手术切除的局部晚期或进展期胃癌,对无远处转移的局部进展期胃癌(T3/4、N+),推荐新辅助化疗,而2010年《结直肠癌诊疗规范》不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。本例患者不推荐术前新辅助治疗。2.3.2 手术治疗 多原发胃肠道恶性肿瘤的手术治疗应兼顾胃癌和肠癌,可分别按单发癌的手术原则。根据肿瘤发生的部位、范围、病灶间的距离、病理类型、临床分期及患者个体情况可行根治性一次切除。为提高患者生活质量,结直肠癌手术不主张进行全结肠直肠切除或次全切除,尽可能保留正常组织。(1)对不相邻肠段的同时性多原发结直肠癌可按单发癌原则分别进行根治性切除,本组病例采取此种方法;(2)对相邻肠段的同时性多原发结直肠癌可行扩大根治术;(3)对同一肠段的同时性多原发结直肠癌可按单发癌施行根治性手术或者扩大切除术;(4)对同时性多原发结直肠癌伴发腺瘤或HNPCC的患者,在切除原发肿瘤的同时可切除息肉,对于散发的少量息肉也可以密切观察行氩气刀切除;(5)对并发急性肠梗阻患者在解除肠道梗阻后可行一期根治性切除[14]。术中均应做全胃肠道及周围淋巴结和器官的仔细探查,避免漏诊。术后所取标本均应做病理检查。白利平等也曾用腹腔镜成功治疗2例同时性多原发胃肠道恶性肿瘤,说明腹腔镜不仅适用于单个器官肿瘤的切除,对于同时性多原发胃肠道恶性肿瘤掌握手术适应证同样适用,并且安全可行,创伤小,缩短术后患者卧床时间,加快患者术后恢复。2.3.3 辅助放化疗 胃癌术后放化疗的适应证主要针对T3-4或N+(淋巴结阳性)患者,辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案。II期结直肠癌伴高复因素及III期结直肠癌推荐选用5-FU/CF、Xeloda、FOLFOX或FLOX或Capeox方案,综合肿瘤分期、胃肠道恶性肿瘤诊疗规范、患者身体状况及患者意愿制定治疗方案、康复和复查计划,实施全程管理。该患术后6周Karnofsky评分恢复至60分时,接受mFOLFOX4化疗方案4个周期,消化道不良反应和血液毒性为I度,可以耐受。随访至今20月疾病无进展,可见对多原发胃肠道恶性肿瘤把握理想的辅助化疗时机,选择合适的化疗方案可以延长患者生存期,提高生活质量。对于伴高危因素的多原发胃肠道恶性肿瘤应及时选择辅助化疗,晚期姑息性手术后可以根据患者具体情况在全身化疗基础上行局部放疗[15]。随着靶向治疗药物的开发,Xeloda、贝伐珠单抗等药物的维持治疗有待于进一步研究。2.4 多原发胃肠道恶性肿瘤的预后 多原发胃肠道恶性肿瘤术后应坚持终生随访,纤维结肠镜和胃镜是首选检查方法,结合肿瘤标志物监测病情,防治再发癌的发病。MSI可以作为外科手术后多原发胃肠道恶性肿瘤,尤其适用于异时性多原发结直肠恶性肿瘤进展的指标[16]。国外文献报道多原发肿瘤可获得较长生存期[17]。3、结语 术前详细检查,术中仔细探查,术后终生随访是诊断、治疗及预防再发癌的基本原则。临床医生应提高对同时性多原发胃肠道恶性肿瘤的重视,使患者能够得到及时准确的诊断,避免漏诊和误诊,并应制定科学、合理、规范化的治疗方案,提倡多学科综合治疗及全程管理,以提高患者生活质量,延长患者生存期。
关键词:转移 输尿管 尿路上皮癌 诊疗 经验原发性输尿管癌临床上较少见,占上尿路肿瘤的1%,男性发病率大约是女性的3倍[1]。肿瘤多数为单侧,双侧发生率为2~4%,左右侧发病率相等。传统的治疗标准是根治性肾、输尿管全长和输尿管开口处膀胱袖状切除,其5年生存率为84%,而PⅣ期输尿管癌5年生存率<5%。对晚期输尿管癌患者采用化疗或放疗可缓解病情,改善生活质量,延长生存时间。在过去10年中,MVAC方案[甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)、长春新碱(Vincristie, VCR)、多柔比星(Adriamycin,ADM)、顺铂(Cisplatin, CDDP)],是转移性尿路上皮癌的标准治疗方案,其完全缓解率(completeremission CR)为18%,但毒副作用较大。我们对1例PⅣ期原发性输尿管癌并发高位肠梗阻和急性肾后性肾功能不全的患者,经最佳支持治疗,肠梗阻基础疗法,急性肾后性肾功能不全的综合治疗,在肾功能恢复正常,肠梗阻病情缓解,体能状态评分(Performance status, PS)下降至2分时,采用吉西他滨/奈达铂治疗,近期疗效为CR,延长了生存时间,提高了患者的生活质量,现结合文献复习报告如下。1 临床资料患者,男性,54岁。于2009年2月无明显诱因出现右侧上腹部和腰部钝性疼痛,仅有镜下血尿。外院B超、膀胱镜检查及CT诊断:右侧输尿管下段与膀胱入口处占位病变,并行右侧输尿管下段膀胱部分切除、输尿管膀胱吻合术。术后病理回报:尿路上皮癌Ⅲ级伴乳头状癌侵及肌层。术后定期行卡介苗膀胱灌注。2009年8月始出现恶心、呕吐,立位X线平片可见多数肠液平面。B超、CT示:右侧输尿管下段占位病变伴右肾盂积水,腹膜后及左侧结肠旁沟多发转移灶,在外院接受非手术治疗。2009年10月因恶心、呕吐无明显缓解,复查MRI示:右侧输尿管下段与膀胱入口处占位病变,腹膜后淋巴结转移及左侧结肠旁沟多发转移灶,膀胱左侧及膀胱与直肠之间可见多发转移灶,经多家名院多次进行多学科会诊,结论为右侧转移性输尿管癌、腹腔盆腔广泛转移并发恶性高位不完全性肠梗阻,无手术指征,建议采用最佳支持治疗和对症治疗,行左侧输尿管双J型导管置入术,右侧输尿管双J型导管置管失败。2009年11月始间歇出现阵发性腹痛、频繁呕吐,腹胀、停止排气和排便而收入我院。全身消耗、脱水貌、体重减少约20kg,面色苍白、脉搏微弱、眼眶深陷。腹部可见肠型,腹胀,轻度压痛,可触及多个形态、大小不一的肿块,上下移动受限,双侧腹股沟淋巴结肿大,肠鸣音亢进。血尿素氮11mmol/L,血肌酐235 umol/L,血钾2.6 mmol/L。立位X线平片全腹可见多个肠液平面,以右侧上腹部为多数。临床诊断:右侧转移性输尿管癌rPⅣ期T4N3M0,尿路上皮癌G3,腹膜后淋巴结和腹股沟淋巴结转移,腹腔盆腔广泛转移并发恶性完全性肠梗阻,右侧输尿管梗阻并输尿管肾盂积水,左侧输尿管不全梗阻双J型导管置入术后,急性肾后性肾功能不全。治疗前后体能状态评分(Performance status, PS)采用美国东部肿瘤协作组(Eastrn Cooperative Oncoloy Group, ECOG)PS(5分法)。本患者入院时PS为4分,经最佳支持治疗、肠梗阻基础疗法及急性肾后性肾功能不全的综合治疗, 肠梗阻症状缓解,PS下降至2 分。2009年11月30日血尿素氮 4.3mmol/L,血肌酐168 umol/L,血钾3.7 mmol/L,基本符合化疗指征。第1周期先采用吉西他滨(Gemcitabine,Gem:江苏豪森药业股份有限公司,批号:020105~050406)单药1000mg/m2,d1、d8, q21d。12月4日、12月9日复查肾功均正常。考虑仅为吉西他滨单药敏感。因患者耐受较好,PS 为2分,自第2周期~第6周期化疗方案调整为Gem/奈达铂方案。Gem 1000mg/m2,d1、d8;奈达铂(Nedaplatin,NDP:江苏先声药业有限公司,批号:H20030884)80mg/m2,d1,q21d。治疗前后检查血常规、肝肾功能。Gem/奈达铂方案治疗1周期后,复查肾功正常。第2~5周期治疗后,复查肾功均在正常范围内。每治疗2个周期之后,检查B超、CT或MRI。疗效评价按2000年1.0版实体瘤(可测量病灶)RECIST(Response EvaluationCriteria ln solid Tumour, RECIST)标准,完全缓解(complete remission CR):全部肿瘤病灶消失≥4周;部分缓解(partialremission PR):肿瘤病灶缩小30%以上≥4周;疾病稳定(stable disease SD):介于PR和PD之间;疾病进展(progressive disease PD):肿瘤病灶增大20%或出现新肿瘤病灶。毒性反应按美国国家肿瘤研究所(NationalCancer Institute,NCI)常见毒性分级标准(CTC 3.0版)评价,分为0~4级。治疗2周期后,患者PS为0~1分,肠梗阻症状完全缓解,右侧输尿管下段与膀胱入口处占位病变消失。右侧输尿管顺利置入双J型导管。右侧输尿管定期更换双J型导管。消化道反应为2级以下轻度毒性,血液毒性为2~3级白细胞和中性粒细胞减少,给予粒细胞集落刺激因子在48~72h可恢复正常。治疗6周期后,疗效评价为CR,肾功能正常。定期随访,维持治疗,无进展生存期(Progression free survival,PFS)为26个月,至今存活并恢复工作能力。2 讨论近年来原发性输尿管癌发病率有增加的趋势[2],约90%为尿路上皮癌,9%为鳞癌,腺癌仅占1%,约73%发生于输尿管下1/3段,其扩散途径:(1)经淋巴扩散为77%,常见的受累淋巴结为主动脉旁淋巴结、下腔静脉旁淋巴结;(2)经淋巴管或粘膜上皮自上而下顺尿流方向扩散至膀胱,可同时或异时发生膀胱癌;(3)血行播散转移;(4)向肿瘤周围组织直接浸润扩散。晚期输尿管癌患者常因肿瘤扩散而导致患侧或双侧输尿管梗阻,并发肾盂积水及肾后性肾功能不全。由于肿瘤和肿大融合的淋巴结压迫肠管或肿瘤直接浸润肠管可并发恶性肠梗阻,其处理极为棘手,预后较膀胱癌差。虽然MVAC方案是转移性尿路上皮癌的标准治疗方案,但是MVAC方案对所有年龄组别均会引起显著的毒性,包括粘膜炎、骨髓抑制、感染、恶心及呕吐等。近年来Gemcitabine在输尿管癌的治疗方面已经引起人们越来越多的关注。Gemcitabine为脱氧核苷酸类似物,是新的嘧啶抗代谢药物,属细胞周期特异性抗肿瘤药,杀伤处于S期的细胞,同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。Gem与阿糖胞苷抗实体瘤的活性不同,它可与DNA碱基整合从而阻断DNA复制,并能抑制催化DAN合成所必需的核糖核酸还原酶。对胰腺癌、肺癌、尿路上皮癌、头颈部癌、卵巢癌、乳腺癌均有效。Yasuda等[3]报道采用Gemcitabine治疗晚期输尿管癌患者PFS可达5个月。Gemcitabine联合含铂药物已经对标准的MVAC方案发起了挑战[4]。但目前对于不宜使用以CDDP为基础化疗的晚期尿路上皮癌并无标准方案。Santis等[5]比较了2种含卡铂(Carboplatin,CBP)联合化疗方案在不宜使用以CDDP为基础化疗的晚期尿路上皮癌中的有效性和安全性。入组175例患者,肿瘤可测量,肾功能受损[肾小球滤过率(Glomerular filtration rate,GFR)>30ml/min,但<60ml/min]和/或PS为2。患者被随机分为2组,GC组(Gem 1000mg/m2,d1、d8;CBP药-时曲线下面积(Areaunder curve, AUC 4.5)d1,q21d。M-CAVI组(MTX 30 mg/m2,d1、15、22;CBP AUC 4.5 d1;VCR 3mg/m2 d1、15、22),q28d。总缓解率在GC组和M-CAVI组分别为42%和30%。严重急性毒性反应(Severe acute toxicity,SAT)分别为13.6%和23%。PS为2且GFR<60ml/min的亚组缓解率为26%和20%,SAT分别为26%和25%。由此可见,在不宜使用以CDDP为基础化疗的患者中,这2个含CBP方案均有效,但PS为2且GFR<60ml/min的患者并不能从含CBP方案中获益,对于PS为2且GFR低的高危亚组患者需寻求其他有效的治疗方法。NDP是CDDP的衍生物,它不仅保留了CDDP的抗肿瘤活性,且抗肿瘤活性优于CDDP,对肺癌、头颈部癌、食管癌、尿路上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌等有效,而肾毒性和消化道毒性低于CDDP[6]。Matsumoto等[7] 对Gem/NDP、Gem/CBP、Gem/CDDP的抗NCI-H460细胞株的增殖作用效果进行比较,给予三种铂类药物最大耐受剂量的1/2量,研究结果显示Gem/NDP的抑癌效果优于Gem/CBP和Gem/CDDP,且不增加血液毒性,认为Gem/NDP增强抗肿瘤效果的机理是通过不同机制协同抑制DNA合成而增效。李根东等[8]等对11例原发性输尿管癌术后的患者给予GC(吉西他滨+卡铂)方案化疗,近期疗效显著,提高了患者的生存期和降低了远处复发率。Ecke TD等[9]采用吉西他滨联合紫三醇和顺铂治疗27例尿路上皮癌患者,中位随访时间为32.5个月,其中1年和2年的存活率分别为89%和67%,中位无病进展时间为10个月,ECOG为0和1分的患者的存活时间分别为52和22个月。此种方案可能成为指导远期疗效的适宜的选择。本例患者是PS为2且GFR低,不宜使用以CDDP为基础化疗的高危晚期输尿管癌,我们采用Gem/NDP方案治疗5个周期后,近期疗效评价为CR,提高了患者的生活质量。血液毒性为2~3级白细胞和中性粒细胞减少,肾功能正常。PFS为26个月,随访至今,病情稳定。采用Gem/NDP方案治疗PS为2且GFR低的高危晚期或转移性输尿管癌,安全有效,可延长患者生存期。参考文献(略)
关键词:晚期 肺癌 诊疗 经验病例简介患者女性,45岁。于2008年4月因刺激性咳嗽3个月,加重伴胸闷、气短1周入院。血CEA:86.02ng/ml;B超示:右侧胸腔大量积液,心包大量积液。肺MSCT
一位59岁男性患者因排少量粘液血便伴胃部不适2个月而来大连大学附属新华医院肿瘤科就诊。赵长林教授热情地接待了他,详细地询问了患者的病史和在外院就医经过。患者近2个月以来,排粘液血便伴胃部不适,食欲不振,消瘦,乏力,无腹痛、腹胀,无发热、盗汗。外院肠镜检查提示距肛门27cm见浸润生长菜花样肿物,肿物堵塞肠腔,内镜不能通过。内镜诊断:符合结肠癌进展期。活检病理报告为慢性粘膜炎,部分腺体结构紊乱,伴轻-中度异型增生,局部疑似间质浸润,可疑腺癌。外院腹部CT示右半结肠病变不除外。赵长林教授详细地为患者做了查体、直肠指诊,并建议复检肠镜、胃镜和腹部CT。本院胃镜(2011/3/18):胃底、胃体交界处大弯侧后壁见2.0×4.0cm占位,表面污秽,质硬,易出血,蠕动差,诊断为胃癌。活检病理报告:胃(体)粘膜中分化腺癌。腹部CT(2011/3/18,):升结肠回盲部占位、乙状结肠占位,考虑为升结肠回盲部癌和乙状结肠癌。在首次大连大学附属新华医院大肠癌多学科(CRC-MDT)病例讨论会上,普外科江洋深教授和梁显军副教授依据该患者术前内镜、影像学和病理学检查结果,作出术前诊断:多原发癌,即乙状结肠癌、盲肠癌伴胃癌。CRC-MDT专家们遵循2010年版卫局部《结肠癌的诊疗规范》和《胃癌的诊疗规范》,经充分讨论后一致认为,该患者诊断依据充分,应首选手术治疗,对同时多原发大肠癌的患者建议更广泛的结肠切除术。术式选择胃癌根治术、全结肠切除术或保留部分结肠,根据术中探查情况可能行脾切除术。因手术创伤大、失血多、吻合口多、手术有一定风险,应作好围手术期处理和护理,包括充分的术前准备:备血、肠道清洁、肠道灭菌,术后注意心肺功能恢复,防治感染、营养不良、离子紊乱、贫血及吻合口瘘等并发症。如术后病理分期为ⅡB期或Ⅲ期,须给予辅助化疗,并要告知家属肿瘤可能会复发或转移。于2011年3月24日在气管插管全麻+连续硬膜外麻醉下行根治性近端胃大部+脾切除术+根治性右半结肠+乙状结肠切除术。术后病理:盲肠中分化腺癌,侵及全层,肠周淋巴结转移癌1/17;乙状结肠黏液腺癌,侵及全层,肠周淋巴结转移癌 0/15;胃中-低分化腺癌,侵及全层,脉管见癌栓,胃区域淋巴结转移癌 0/15。术后病理分期:盲肠中分化腺癌(PⅢB期T3N1M0);乙状结肠黏液腺癌(PⅡB期T3N0M0);胃中-低分化腺癌(PⅡB期T3N0M0)。术后给予营养支持、补液、维持水电解质平衡,预防感染。术后患者一般状态较好,切口愈合正常,无术后并发症发生,从术后6周开始,完成辅助化疗4个周期后出院。在整个综合诊治过程中,患者受益较大,患者和家属对大连大学附属新华医院多学科综合诊治的疗效非常满意。大连大学附属新华医院普外科江洋深教授介绍了该患者肿瘤发生及综合诊治的特点:1、同时癌:在不同部位,同时发现2个以上癌瘤;2、多原发癌:同一体内在两个或两个以上的不同部位,同时或异时发生2个以上的互不联系的原发性恶性肿瘤,因其少见如不详查易遗漏肿瘤;3、同时行根治性近端胃大部+脾切除术+根治性右半结肠+乙状结肠切除术,涉及3个脏器,切除范围广泛,要积极防治感染,营养支持治疗,促进体力尽快恢复。虽然围手术期处理和护理及术后辅助治疗难度较大,但并未发生术后并发症,没有延迟辅助化疗。大连大学附属新华医院肿瘤科赵长林教授介绍了该患者诊治中的亮点:在术前诊断和术前分期阶段有多学科专家参与,普外、肛肠、内镜、CT、病理科、肿瘤科专家发挥了重要作用。在综合治疗阶段,普一/肿一/病理科专家发挥了重要作用。术式的选择和手术标本与胃/结肠区域淋巴结送检数量均符合诊疗规范的要求,为术后病理分期奠定了基础,准确的的病理报告为术后分期和术后辅助治疗提供了科学的依据。有大量的循证医学证据证明,对高危ⅡB期和Ⅲ期CRC/高危ⅡB期胃癌进行辅助化疗可降低复发率,提高患者生存率。2010年版卫局部《结肠癌的诊疗规范》、《胃癌的诊疗规范》和《NCCN结肠癌/胃癌临床实践指南》都推荐对高危ⅡB期和Ⅲ期结直癌/高危ⅡB期胃癌患者须进行辅助化疗。但由于患者手术创伤大,胃肠功能和身体状态恢复较慢,肿一病房将化疗时机定为术后6周开始辅助化疗是合理和明智的选择。从一线辅助化疗方案的疗效和不良反应考虑,在选择辅助化疗方案时,兼顾胃癌和肠癌也是科学性和规范化的体现,在4个一线辅助化疗方案中选择mFOLFOX4方案(奥沙利铂/ 氟尿嘧啶/亚叶酸钙)也进一步体现了治疗的个体化和用药的艺术性,针对该患者所制定的化疗周期数也是适度和合理的。因此,使患者在多学科综合诊治过程中获得了满意的效果。赵长林教授同时告诫人们要定期体检,当出现血便伴胃部不适等异常情况时要及时到正规医院检查及治疗,并提醒同道对诊治类似的患者或当内镜、影像学和病理学检查结果出现疑点或不确定时,须详查和谨慎处理,推荐多学科会诊及病例讨论,以制定出科学、合理、规范和个体化的综合诊治方案,努力使患者获益。
典型病例简介去年6月初,一位外表端庄,五官端正,浓眉大眼,皮肤白净,看上去很帅气的中年男子来到我院肿瘤科咨询,赵长林主任热情地接待了他,详细地询问了患者的病史和在外院就医经过。原来患者就是这位男子,今年36岁,谈吐不凡。赵长林主任在与患者交谈中方知患者是某地电视节目主持人。因便血在外院就医时被诊断为Ⅲ期直肠癌,盆腔淋巴结转移(CⅢ期T3N1M0),建议他接受开刀手术,手术后辅助化放疗,整个治疗需要7~8个月。患者以十分担忧和低沉的语气说:“台里正在竞聘上岗,如果这次治疗肿瘤果真需要7~8个月的话,我可能要失去现有的工作岗位,令我进退两难,尤其令我担忧和不安的是,由于自己一直奔忙于工作,不顾家人的要求和感受,无奈地推迟生育,以致至今尚无子女。在医生交待治疗方案时,特别告知手术和手术后辅助化放疗可能会使我丧失生育能力和性功能,我听后当时都懵了,真不知如何是好,妻子和家人都陷入了极度的痛苦之中,双方家庭都失去了往日的快乐和欢笑,惶惶不可终日,如果再这样持续下去的话,我们双方家人和家庭都会崩溃的。当我得知大连大学附属新华医院成立了大肠癌多学科综合诊治协作组,可以为大肠癌患者进行多学科会诊和病例讨论,于是我和家人抱着一线希望来到新华医院肿瘤科就诊,其目的就是为了在重新全面检查后,请求多学科协作组会诊。如果二次检查结果和多学科协作组会诊结论与前一次检查结果、术前诊断及临床病理分期相同的话,我就只好认倒霉了,不得不接受原治疗方案,但我和家人并不甘心,都渴望有奇迹发生”。患者的一番话深深地打动了赵长林主任的心。在详细地为患者做了查体、直肠指诊、内镜、直肠内超声、CT、磁共振(MRI)和病理学检查(见图1、2、4)之后,多学科协作组专家们对患者的检查结果作了综合评估和分析,并按照2010年(第七版)美国癌症研究联合会(AJCC)结直肠癌TNM分期标准,规范地为患者进行了术前病理分期,参考2010年版NCCN结直肠癌临床实践指南(中国版)对该病例进行了热烈地讨论,得出以下会诊结论:1、术前诊断:早期直肠癌,无盆腔淋巴结转移(CⅠ期T1N0M0);2、综合治疗方案:适合腹腔镜下直肠癌根治术。将患者安排在普通外科二病房,许广大主任和他团队顺利地完成腹腔镜下直肠癌根治术手术。见图3。.术后病理报告:肉眼观距肛缘10cm见一处3×4cm广基息肉型肿物,表面不规则 质硬。镜下直肠高-中分化腺癌,肿瘤侵犯粘膜下层,淋巴结 0/10。见图4.。术后多学科协作组根据治疗结果反馈最后诊断为:早期直肠癌,高-中分化腺癌 (PⅠ期T1N0M0),并按照术后分期为早期直肠癌(Tis;T1-2N0M0)患者不需辅助治疗的依据,为患者制定了术后治疗方案:1、不需辅助化放疗;2、可酌情给予抗肿瘤中药或生物反应调解剂以提高患者机体的免疫力。患者术后恢复良好,一周便出院,,出院第15天就回到原岗位工作。由于多学科协作组科学严谨的工作态度和准确地术前分期,合理规范地制定治疗方案,使患者避免了开刀手术之苦和术后不必要的辅助化放疗,解除了患者和家人的后顾之忧。在以后的一年中,患者按照协作组所制定的康复方案和复查计划、定期复查,至今已经随访一年,患者情况良好,一切正常。患者和双方家人对于大连大学附属新华医院结直肠癌多学科综合诊治协作组所给予的科学、规范化、人性化的精心治疗感谢不尽,又恢复了往日欢乐。图1 图2 图3 图4图1图1